Ďakujeme za návštevu stránky nature.com. Verzia prehliadača, ktorú používate, má obmedzenú podporu CSS. Pre dosiahnutie čo najlepšieho zážitku odporúčame používať najnovšiu verziu prehliadača (alebo vypnúť režim kompatibility v prehliadači Internet Explorer). Okrem toho, aby sme zabezpečili nepretržitú podporu, táto stránka nebude obsahovať štýly ani JavaScript.
Táto štúdia opisuje vysoko účinnú metódu syntézy benzoxazolov s použitím katecholu, aldehydu a octanu amónneho ako vstupnej suroviny prostredníctvom kopulačnej reakcie v etanole so ZrCl4 ako katalyzátorom. Touto metódou bola úspešne syntetizovaná séria benzoxazolov (59 typov) s výťažkami až 97 %. Medzi ďalšie výhody tohto prístupu patrí syntéza vo veľkom meradle a použitie kyslíka ako oxidačného činidla. Mierne reakčné podmienky umožňujú následnú funkcionalizáciu, čo uľahčuje syntézu rôznych derivátov s biologicky relevantnými štruktúrami, ako sú β-laktámy a chinolínové heterocykly.
Vývoj nových metód organickej syntézy, ktoré dokážu prekonať obmedzenia pri získavaní vysokohodnotných zlúčenín a zvýšiť ich rozmanitosť (a otvoriť nové potenciálne oblasti použitia), pritiahol veľkú pozornosť v akademickej sfére aj v priemysle1,2. Okrem vysokej účinnosti týchto metód bude významnou výhodou aj ekologická šetrnosť vyvíjaných prístupov3,4.
Benzoxazoly sú triedou heterocyklických zlúčenín, ktoré priťahujú veľkú pozornosť vďaka svojim bohatým biologickým aktivitám. Bolo hlásené, že tieto zlúčeniny majú antimikrobiálne, neuroprotektívne, protirakovinové, antivírusové, antibakteriálne, antifungálne a protizápalové účinky5,6,7,8,9,10,11. Taktiež sa široko používajú v rôznych priemyselných oblastiach vrátane farmácie, senzoriky, agrochémie, ligandov (pre katalýzu prechodnými kovmi) a materiálovej vedy12,13,14,15,16,17. Vďaka svojim jedinečným chemickým vlastnostiam a všestrannosti sa benzoxazoly stali dôležitými stavebnými kameňmi pre syntézu mnohých komplexných organických molekúl18,19,20. Je zaujímavé, že niektoré benzoxazoly sú dôležitými prírodnými produktmi a farmakologicky relevantnými molekulami, ako napríklad nakijinol21, boxazomycín A22, kalcimycín23, tafamidis24, kabotamycín25 a neosalvianén (obrázok 1A)26.
(A) Príklady prírodných produktov a bioaktívnych zlúčenín na báze benzoxazolu. (B) Niektoré prírodné zdroje katecholov.
Katecholy sa široko používajú v mnohých oblastiach, ako sú farmaceutika, kozmetika a materiálová veda27,28,29,30,31. Ukázalo sa tiež, že katecholy majú antioxidačné a protizápalové vlastnosti, čo z nich robí potenciálnych kandidátov ako terapeutické činidlá32,33. Táto vlastnosť viedla k ich použitiu pri vývoji kozmetiky proti starnutiu a produktov starostlivosti o pleť34,35,36. Okrem toho sa ukázalo, že katecholy sú účinnými prekurzormi pre organickú syntézu (obrázok 1B)37,38. Niektoré z týchto katecholov sú v prírode veľmi rozšírené. Preto ich použitie ako suroviny alebo východiskového materiálu pre organickú syntézu môže stelesňovať princíp zelenej chémie „využitie obnoviteľných zdrojov“. Na prípravu funkcionalizovaných benzoxazolových zlúčenín bolo vyvinutých niekoľko rôznych spôsobov7,39. Oxidačná funkcionalizácia väzby C(aryl)-OH katecholov je jedným z najzaujímavejších a najnovších prístupov k syntéze benzoxazolov. Príkladmi tohto prístupu pri syntéze benzoxazolov sú reakcie katecholov s amínmi40,41,42,43,44, s aldehydmi45,46,47, s alkoholmi (alebo étermi)48, ako aj s ketónmi, alkénmi a alkínmi (obrázok 2A)49. V tejto štúdii sa na syntézu benzoxazolov použila viaczložková reakcia (MCR) medzi katecholom, aldehydom a octanom amónnym (obrázok 2B). Reakcia sa uskutočnila s použitím katalytického množstva ZrCl4 v etanolovom rozpúšťadle. Treba poznamenať, že ZrCl4 možno považovať za zelený Lewisov kyselinový katalyzátor, je to menej toxická zlúčenina [LD50 (ZrCl4, perorálne pre potkany) = 1688 mg kg−1] a nepovažuje sa za vysoko toxickú50. Zirkóniové katalyzátory sa tiež úspešne používajú ako katalyzátory na syntézu rôznych organických zlúčenín. Ich nízke náklady a vysoká stabilita voči vode a kyslíku z nich robia sľubné katalyzátory v organickej syntéze51.
Na nájdenie vhodných reakčných podmienok sme ako modelové reakcie vybrali 3,5-di-terc-butylbenzén-1,2-diol 1a, 4-metoxybenzaldehyd 2a a amónnu soľ 3 a reakcie sme uskutočnili v prítomnosti rôznych Lewisových kyselín (LA), rôznych rozpúšťadiel a teplôt na syntézu benzoxazolu 4a (Tabuľka 1). V neprítomnosti katalyzátora sa nepozoroval žiadny produkt (Tabuľka 1, položka 1). Následne sme testovali 5 mol % rôznych Lewisových kyselín, ako sú ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 a MoO3, ako katalyzátory v EtOH rozpúšťadle a ZrCl4 sa ukázal ako najlepší (Tabuľka 1, položky 2–8). Na zlepšenie účinnosti sme testovali rôzne rozpúšťadlá vrátane dioxánu, acetonitrilu, etylacetátu, dichlóretánu (DCE), tetrahydrofuránu (THF), dimetylformamidu (DMF) a dimetylsulfoxidu (DMSO). Výťažky všetkých testovaných rozpúšťadiel boli nižšie ako výťažky etanolu (Tabuľka 1, položky 9–15). Použitie iných zdrojov dusíka (ako napríklad NH4Cl, NH4CN a (NH4)2SO4) namiesto octanu amónneho nezlepšilo výťažok reakcie (Tabuľka 1, položky 16–18). Ďalšie štúdie ukázali, že teploty pod a nad 60 °C nezvýšili výťažok reakcie (Tabuľka 1, položky 19 a 20). Keď sa množstvo katalyzátora zmenilo na 2 a 10 mol %, výťažky boli 78 %, respektíve 92 % (Tabuľka 1, položky 21 a 22). Výťažok sa znížil, keď sa reakcia uskutočňovala v atmosfére dusíka, čo naznačuje, že atmosférický kyslík môže v reakcii zohrávať kľúčovú úlohu (Tabuľka 1, položka 23). Zvýšenie množstva octanu amónneho nezlepšilo výsledky reakcie, ba dokonca znížilo výťažok (Tabuľka 1, položky 24 a 25). Okrem toho sa nepozorovalo žiadne zlepšenie výťažku reakcie so zvyšovaním množstva katecholu (Tabuľka 1, položka 26).
Po určení optimálnych reakčných podmienok sa študovala všestrannosť a použiteľnosť reakcie (obrázok 3). Keďže alkíny a alkény majú v organickej syntéze dôležité funkčné skupiny a sú ľahko prístupné ďalšej derivatizácii, bolo syntetizovaných niekoľko derivátov benzoxazolu s alkénmi a alkínmi (4b–4d, 4f–4g). Použitím 1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-indol-3-karbaldehydu ako aldehydového substrátu (4e) dosiahol výťažok 90 %. Okrem toho boli syntetizované alkylhalogén-substituované benzoxazoly vo vysokých výťažkoch, ktoré sa môžu použiť na ligáciu s inými molekulami a ďalšiu derivatizáciu (4h–4i) 52. 4-((4-fluórbenzyl)oxy)benzaldehyd a 4-(benzyloxy)benzaldehyd poskytli zodpovedajúce benzoxazoly 4j a 4k vo vysokých výťažkoch. Pomocou tejto metódy sme úspešne syntetizovali deriváty benzoxazolu (4l a 4m) obsahujúce chinolónové zvyšky53,54,55. Benzoxazol 4n obsahujúci dve alkínové skupiny bol syntetizovaný s výťažkom 84 % z 2,4-substituovaných benzaldehydov. Bicyklická zlúčenina 4o obsahujúca indolový heterocyklus bola úspešne syntetizovaná za optimalizovaných podmienok. Zlúčenina 4p bola syntetizovaná s použitím aldehydového substrátu pripojeného k benzonitrilovej skupine, čo je užitočný substrát na prípravu supramolekúl (4q-4r)56. Na zdôraznenie použiteľnosti tejto metódy bola demonštrovaná príprava molekúl benzoxazolu obsahujúcich β-laktámové zvyšky (4q–4r) za optimalizovaných podmienok reakciou aldehydom funkcionalizovaných β-laktámov, katecholu a octanu amónneho. Tieto experimenty demonštrujú, že novovyvinutý syntetický prístup možno použiť na funkcionalizáciu komplexných molekúl v neskorších štádiách.
Aby sme ďalej demonštrovali všestrannosť a toleranciu tejto metódy voči funkčným skupinám, študovali sme rôzne aromatické aldehydy vrátane elektróndonorových skupín, elektrónodťahových skupín, heterocyklických zlúčenín a polycyklických aromatických uhľovodíkov (obrázok 4, 4s–4aag). Napríklad benzaldehyd bol premenený na požadovaný produkt (4s) v 92 % izolovanom výťažku. Aromatické aldehydy s elektróndonorovými skupinami (vrátane -Me, izopropylu, terc-butylu, hydroxylu a para-SMe) boli úspešne premenené na zodpovedajúce produkty vo vynikajúcich výťažkoch (4t–4x). Stericky bránené aldehydové substráty mohli generovať benzoxazolové produkty (4y–4aa, 4al) v dobrých až vynikajúcich výťažkoch. Použitie meta-substituovaných benzaldehydov (4ab, 4ai, 4am) umožnilo prípravu benzoxazolových produktov vo vysokých výťažkoch. Halogénované aldehydy, ako napríklad (-F, -CF3, -Cl a Br), poskytli zodpovedajúce benzoxazoly (4af, 4ag a 4ai-4an) v uspokojivých výťažkoch. Aldehydy s elektrón-priťahujúcimi skupinami (napr. -CN a NO2) tiež dobre reagovali a poskytli požadované produkty (4ah a 4ao) vo vysokých výťažkoch.
Reakčná séria použitá na syntézu aldehydov a a b. a Reakčné podmienky: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) reagovali v EtOH (3 ml) pri teplote 60 °C počas 6 hodín. b Výťažok zodpovedá izolovanému produktu.
Polycyklické aromatické aldehydy, ako je 1-naftaldehyd, antracén-9-karboxaldehyd a fenantrén-9-karboxaldehyd, by mohli generovať požadované produkty 4ap-4ar vo vysokých výťažkoch. Rôzne heterocyklické aromatické aldehydy vrátane pyrolu, indolu, pyridínu, furánu a tiofénu dobre tolerovali reakčné podmienky a mohli generovať zodpovedajúce produkty (4as-4az) vo vysokých výťažkoch. Benzoxazol 4aag sa získal vo výťažku 52 % s použitím zodpovedajúceho alifatického aldehydu.
Reakčná oblasť s použitím komerčných aldehydov a, b. a Reakčné podmienky: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) reagovali v EtOH (5 ml) pri 60 °C počas 4 hodín. b Výťažok zodpovedá izolovanému produktu. c Reakcia sa uskutočnila pri 80 °C počas 6 hodín; d Reakcia sa uskutočnila pri 100 °C počas 24 hodín.
Pre ďalšiu ilustráciu všestrannosti a použiteľnosti tejto metódy sme testovali aj rôzne substituované katecholy. Monosubstituované katecholy, ako napríklad 4-terc-butylbenzén-1,2-diol a 3-metoxybenzén-1,2-diol, dobre reagovali s týmto protokolom, čím sa získali benzoxazoly 4aaa–4aac s výťažkami 89 %, 86 % a 57 %. Niektoré polysubstituované benzoxazoly boli tiež úspešne syntetizované s použitím zodpovedajúcich polysubstituovaných katecholov (4aad–4aaf). Pri použití elektrónovo deficitných substituovaných katecholov, ako napríklad 4-nitrobenzén-1,2-diol a 3,4,5,6-tetrabrómbenzén-1,2-diol (4aah–4aai), sa nezískali žiadne produkty.
Syntéza benzoxazolu v gramových množstvách bola úspešne vykonaná za optimalizovaných podmienok a zlúčenina 4f bola syntetizovaná s 85 % izolovaným výťažkom (obrázok 5).
Syntéza benzoxazolu 4f v Gramovom meradle. Reakčné podmienky: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) reagovali v EtOH (25 ml) pri teplote 60 °C počas 4 hodín.
Na základe údajov z literatúry bol navrhnutý rozumný reakčný mechanizmus pre syntézu benzoxazolov z katecholu, aldehydu a octanu amónneho v prítomnosti katalyzátora ZrCl4 (obrázok 6). Katechol môže chelátovať zirkónium koordináciou dvoch hydroxylových skupín za vzniku prvého jadra katalytického cyklu (I)51. V tomto prípade sa semichinónová skupina (II) môže vytvoriť enol-keto tautomerizáciou v komplexe I58. Karbonylová skupina vytvorená v medziprodukte (II) zrejme reaguje s octanom amónnym za vzniku medziproduktu imínu (III)47. Ďalšou možnosťou je, že imín (III^), vytvorený reakciou aldehydu s octanom amónnym, reaguje s karbonylovou skupinou za vzniku medziproduktu imín-fenol (IV)59,60. Následne môže medziprodukt (V) podliehať intramolekulárnej cyklizácii40. Nakoniec sa medziprodukt V oxiduje atmosférickým kyslíkom, čím sa získa požadovaný produkt 4 a uvoľní sa zirkóniový komplex, čím sa začne ďalší cyklus61,62.
Všetky činidlá a rozpúšťadlá boli zakúpené z komerčných zdrojov. Všetky známe produkty boli identifikované porovnaním so spektrálnymi údajmi a bodmi topenia testovaných vzoriek. Spektrá 1H NMR (400 MHz) a 13C NMR (100 MHz) boli zaznamenané na prístroji Brucker Avance DRX. Teploty topenia boli stanovené na aparatúre Büchi B-545 v otvorenej kapiláre. Všetky reakcie boli monitorované tenkovrstvovou chromatografiou (TLC) s použitím silikagélových platní (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementárna analýza bola vykonaná na mikroanalyzátore PerkinElmer 240-B.
Roztok katecholu (1,0 mmol), aldehydu (1,0 mmol), octanu amónneho (1,0 mmol) a ZrCl4 (5 mol %) v etanole (3,0 ml) sa postupne miešal v otvorenej skúmavke v olejovom kúpeli pri teplote 60 °C pod vzduchom počas požadovaného času. Priebeh reakcie sa monitoroval tenkovrstvovou chromatografiou (TLC). Po ukončení reakcie sa výsledná zmes ochladila na izbovú teplotu a etanol sa odstránil za zníženého tlaku. Reakčná zmes sa zriedila EtOAc (3 x 5 ml). Potom sa spojené organické vrstvy vysušili nad bezvodým Na2S04 a zahustili vo vákuu. Nakoniec sa surová zmes prečistila stĺpcovou chromatografiou s použitím petroléteru/EtOAc ako eluentu, čím sa získal čistý benzoxazol 4.
Stručne povedané, vyvinuli sme nový, mierny a ekologický protokol pre syntézu benzoxazolov prostredníctvom postupnej tvorby väzieb CN a CO v prítomnosti zirkóniového katalyzátora. Za optimalizovaných reakčných podmienok bolo syntetizovaných 59 rôznych benzoxazolov. Reakčné podmienky sú kompatibilné s rôznymi funkčnými skupinami a úspešne sa syntetizovalo niekoľko bioaktívnych jadier, čo naznačuje ich vysoký potenciál pre následnú funkcionalizáciu. Preto sme vyvinuli efektívnu, jednoduchú a praktickú stratégiu pre veľkovýrobu rôznych derivátov benzoxazolu z prírodných katecholov za ekologických podmienok s použitím lacných katalyzátorov.
Všetky údaje získané alebo analyzované počas tejto štúdie sú zahrnuté v tomto publikovanom článku a jeho doplnkových informačných súboroch.
Nicolaou, Kansas City. Organická syntéza: umenie a veda kopírovania biologických molekúl nachádzajúcich sa v prírode a vytvárania podobných molekúl v laboratóriu. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP a kol. Vývoj nových metód modernej selektívnej organickej syntézy: získavanie funkcionalizovaných molekúl s atómovou presnosťou. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN a kol. Zelená chémia: Základ pre udržateľnú budúcnosť. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q. a kol. Trendy a príležitosti v organickej syntéze: stav globálnych výskumných ukazovateľov a pokrok v presnosti, efektívnosti a zelenej chémii. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ a Trost, BM. Zelená chemická syntéza. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. a Ozgen-Ozgakar, S. Syntéza, molekulárny doking a antibakteriálne hodnotenie nových derivátov benzoxazolu. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. a Irfan, A. Syntetické transformácie a bioskríning derivátov benzoxazolu: prehľad. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. a Ukarturk, N. Syntéza a vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou nových antimikrobiálne aktívnych polysubstituovaných derivátov benzoxazolu. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. a Yalcin, I. Syntéza niektorých derivátov 2,5,6-substituovaného benzoxazolu, benzimidazolu, benzotiazolu a oxazolo(4,5-b)pyridínu a ich inhibičná aktivita proti reverznej transkriptáze HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. a kol. Syntéza niektorých nových derivátov benzoxazolu a štúdium ich protirakovinovej aktivity. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM a kol. Boli syntetizované niektoré nové deriváty benzoxazolu ako protirakovinové, anti-HIV-1 a antibakteriálne látky. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS a Bunch, L. Aplikácia benzoxazolov a oxazolopyridínov vo výskume medicínskej chémie. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D. a kol. Nový fluorescenčný makrocyklický chemosenzor na báze benzoxazolylu na optickú detekciu Zn2+ a Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan a kol. Pokrok v štúdii derivátov benzotiazolu a benzoxazolu vo vývoji pesticídov. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. a kol. Dva komplexy Cu(I) konštruované s rôznymi N-heterocyklickými benzoxazolovými ligandmi: syntéza, štruktúra a fluorescenčné vlastnosti. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM a Muldoon, MJ Mechanizmus katalytickej oxidácie styrénu peroxidom vodíka v prítomnosti katiónových komplexov paládia(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW a Ishida, H. Benzoxazolové živice: Nová trieda termosetových polymérov odvodených od inteligentných benzoxazínových živíc. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. a Maiti, D. Syntéza C2-funkcionalizovaných 1,3-benzoxazolov prostredníctvom aktivačnej metódy C-H katalyzovanej prechodnými kovmi. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S. a kol. Nedávny pokrok vo vývoji farmakologicky účinných zlúčenín obsahujúcich benzoxazolové skelety. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK a Yeung, KY. Patentový prehľad súčasného stavu vývoja lieku na báze benzoxazolu. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB a kol. Seskviterpenoidné benzoxazoly a seskviterpenoidné chinóny z morskej špongie Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR a Kakisawa, H. Štruktúry nových antibiotík boxazomycínov a, B a CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND a Occolowitz, JL Štruktúra dvojmocného katiónového ionoforu A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J. a kol. Tafamidis: transtyretínový stabilizátor prvej triedy na liečbu transtyretínovej amyloidnej kardiomyopatie. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. a Prabakar, K. Streptomyces v extrémnych podmienkach prostredia: Potenciálny zdroj nových antimikrobiálnych a protirakovinových liekov? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. a Sasmal, S. Benzoxazolové alkaloidy: výskyt, chémia a biológia. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z. a kol. Bionické podvodné lepenie a odstraňovanie lepidla na požiadanie. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM a Messersmith, PB Povrchová chémia pre multifunkčné povlaky inšpirovaná slávkami. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G. a Wojtczak, A. Ladenie redoxného potenciálu a katalytickej aktivity nového komplexu Cu(II) s použitím O-iminobenzosemichinónu ako ligandu na ukladanie elektrónov. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL a Serra, G. Úloha dopamínu v mechanizme účinku antidepresív. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).